平定埃及后接着就是波斯战争。戴克里先统治期间最重大的工作，就是要制服此强大民族，迫使阿尔塔萨西斯的后裔承认罗马帝国的无上权威。
前面提到瓦莱里安在位时，波斯人不守信义，以武力征服亚美尼亚，而且先用暗杀的手段害死科斯罗伊斯。他的儿子提里达特斯在襁褓中继承王位，后来被老王忠贞的友人救走，在罗马皇帝的保护下接受教育。提里达特斯从放逐中获得宝贵的经验，那就是他早年所受的苦难、对人性的了解以及接受罗马的纪律和训练，他要是坐在亚美尼亚的王座上，绝不可能得到这么多收获。他在年轻时就以英勇的行为闻名遐迩，在各种军事训练上，不仅体力就连技巧也无人能及，甚至在奥林匹克竞技会[152]这种体育的竞赛中也能独占鳌头，他更高贵的特性是尽力保护了恩主李锡尼(282 A.D.)。[153]普罗布斯死后发生叛乱，李锡尼已是大难临头，暴怒的士兵要强行进入他的帐篷，只有亚美尼亚的国君独自拿着武器在外面阻挡，而且后来又帮助他复职。
李锡尼不论在哪个职位，都被伽勒里乌斯视为好友和得力的助手，也受到戴克里先的赏识和重视。等伽勒里乌斯称帝后，不久就擢升他到奥古斯都的位阶。提里达特斯在戴克里先统治的第三年，被封为亚美尼亚的国王(288 A.D.)。这并非完全基于利害关系，也是公正的处置。罗马不仅可以从波斯王国的篡夺行为中，掌握一个至关重要的地区，同时，罗马自尼禄当政起，对于阿萨息斯王朝最年轻的旁支，就答应给予保护。
当提里达特斯到达亚美尼亚的边界，立即受到热烈的欢迎和忠诚的拥戴。26年来，这个国家在外来的桎梏中经历无穷无尽的苦难。想当年波斯王国完成征讨工作，用宏大的建筑物来装饰胜利，不仅浪费人民的血汗钱，这些建筑物更是奴役的标志，这种行为受到大众的憎恶。征服者因为害怕发生起义行动，所以采取最严酷的防范措施，由于遭到公众的抗拒，更要加强高压统治，征服者深知自己已经激起全国人民的痛恨，并且毫无排解的余地。前面提到祆教的信仰带有绝不宽容的精神，亚美尼亚那些已被奉为神明的历代国王，[154]他们的雕像以及日神和月神的神圣画像，都被狂热的征服者肆意破坏。波斯人在巴加万山的山顶上兴建祭坛，为阿胡拉点燃永不熄灭的熊熊圣火。当一个民族受到这么多的伤害，为了独立自主、宗教信仰和继承权利，不惜揭竿而起是很自然的事。起义的狂流冲垮所有阻碍，波斯守备部队在动乱开始前已经撤离。
亚美尼亚的贵族投奔到提里达特斯的旗帜下，纷纷诉说往日的功劳，要求献身于未来的建国大业。同时他们对于在外国政权的统治下，拒绝为敌人服务的行为，[155]特别请求国王给予表扬和赏赐。提里达特斯要阿尔塔瓦斯德斯负责指挥军队，幼年时候这个人的父亲救过他的命，家人也因此一义行而受到屠杀，所以又将一个行省交给阿尔塔瓦斯德斯的兄弟来治理。他同时将军事最高职位授给奥塔斯总督，这位贵族个性刚毅忠诚而且正直不阿，将自己的妹妹嫁给国王，并呈献给国王很大一笔钱财。
这些珍贵的物品存放在一座很僻远的堡垒里，奥塔斯很谨慎地保管它们不让敌人染指。在这些亚美尼亚的贵族之中，有一位非常有钱的盟友，但过去并不为人所知。他的名字叫孟哥，祖先是西徐亚人，所以有一大群牧民奉他为主，多年来营地都设置在中国皇帝管辖的边陲。[156]中国势力在那时已远达粟特地区，[157]由于他们招惹了地方大员的不满，孟哥带领他的人退到阿姆河岸，恳求沙普尔的保护。中国皇帝根据主权，要求归还这群逃犯，而波斯国王则以不能出卖受庇之人，此举有违待客之道加以辩护。但是为了避免发生战争，他答应将孟哥逐赶到西部最遥远的地方，说是这种惩罚就跟处死他一样可怕。于是波斯国王选择亚美尼亚当作孟哥的流放地，划出一大片区域给西徐亚牧民，让他们在那里养育牲口和马匹，按季节的转移开设营地逐水草而居。现在他们受到征召要击退提里达特斯的进犯，但是他们的头目衡量当前的状况，考虑自己应尽的义务和可能的后果以后，决定不参加波斯人的阵营。亚美尼亚国君对孟哥过去的事迹和势力都很清楚，对他非常尊重，让他参与机密的事项。获得这样一个勇敢而忠诚的部下，对复国大业大有帮助。
积极进取的提里达特斯那时真是无往不利，非但将仇敌逐出亚美尼亚全境，且为了报复，率军侵入亚述的心脏地区。历史学家为使提里达特斯的名声不致湮没，带着一腔民族热忱，赞颂他神勇的表现。在东方具有浪漫色彩的传奇中，描绘出巨人和大象都被他神力惊人的手臂所制服的场景。其他的资料显示当时波斯王国陷入极端的混乱状况，所以亚美尼亚国王才获得渔人之利。波斯萨珊王朝野心勃勃的兄弟相互争夺王位，霍尔木兹这一派费尽心机却没有成功，所以要借重居住在里海附近蛮族[158]的危险助力。可能是某方获胜也可能经过协商，内战很快结束，纳尔塞斯受到一致承认，成为波斯国王，然后运用全力来对付外敌。双方实力太过悬殊，盖世英雄提里达特斯也无法挽回劣势，第二次被赶下亚美尼亚的王位，再度前往罗马皇帝的宫廷寻求庇护。纳尔塞斯立即在背叛的行省重建权威，大声抗议罗马对叛徒和逋臣给予保护，誓言要征服整个东方。[159]
皇帝无论是出于政策或荣誉的立场，都不可能放弃亚美尼亚国王，他决定派遣帝国的军队参加波斯战争(296 A.D.)。戴克里先以一贯稳健的态度，先在安条克建立坚固的基地，加强军事行动的各项准备工作。他把指挥军团的责任托付给所向无敌的伽勒里乌斯。为此，特地将他由多瑙河防区调到幼发拉底河战线。双方的军队很快在美索不达米亚平原相遇，打了两场难分胜负的会战，但在第三次会战后，产生决定性的结局，罗马军队大败。这是伽勒里乌斯轻敌急进所致，他带着一支兵力不足的部队，攻击数量庞大的波斯人。[160]另外，地理环境的因素也是他战败的一个重要原因。就像克拉苏的死亡和10个军团惨遭杀戮一样，[161]伽勒里乌斯就在同一地点被击溃。这片平原有60英里长，从多山的卡雷延伸到幼发拉底河，是荒凉不毛而表面平坦的沙漠，见不到一个山丘和一棵树木，也没有任何可饮用的水源。坚持到底的罗马步兵因炎热和口渴而战力衰竭，他们知道保持阵式也没有胜利的希望，但是只要队伍没有被击破，就不会立即遭到危险。在这种状况下，他们逐渐被优势的兵力所包围，受到快速的机动部队袭击，为蛮族骑兵的箭雨所歼灭。
亚美尼亚国王在会战中表现得很英勇，却是以团体的灾难换取个人的声誉。他被追击至幼发拉底河畔，这时坐骑已经受伤，看来已经无法逃脱胜利在望的敌军的追捕。在这个生死关头，他唯一的希望就是下马纵身溪流之中，身上的甲胄很重，河水又深不见底，这里的宽度将近半英里，全靠着他的体力和技巧才安全抵达对岸。[162]我们虽然不知道他当时逃脱的状况，但是他根本不顾罗马将领的死活。等他回到安条克，戴克里先不把他当成讲道义的朋友和同僚，而是把他当成一个吃了败仗的君主，感到气愤不已。于是这位高傲的人穿着紫袍，满面羞愧和认错的表情，在皇帝座车后面徒步走了一英里，把可耻的行为展现在整个宫廷前面。
戴克里先对战败感到愤怒，为表示至高无上的权力，在恺撒再三乞求后才稍做让步，同意他继续指挥作战，用来恢复自己和罗马军队的荣誉。第一次远征大部分都是战力较弱的亚洲部队，为了改进缺失，抽调身经百战的老兵军团，以及从伊利里亚征召的新兵，组成第二支大军﹔再加上相当数量的哥特协防军，这些蛮族的供应由皇家支付经费。伽勒里乌斯选出精兵2.5万人担任前锋，再度越过幼发拉底河(297 A.D.)。这次没有让军团暴露在美索不达米亚的开阔平原上，而是通过亚美尼亚山地，不仅可获得居民协助，而且这片国土适合步兵作战，崎岖的地形不利于骑兵的机动。
罗马人身处逆境更重视纪律，蛮族因胜利而感到兴奋，产生玩忽和松懈的心理，这时就可看出两者的差别。伽勒里乌斯为了隐匿自己的企图，达成攻敌不备的效果，只带了两位骑士随护，亲自秘密侦察敌军营地的位置和状况。这次奇袭作战在夜间发起，给波斯大军带来毁灭性的打击。色诺芬曾写道：“他们的马匹都已事先系好，马脚用木枷拴住，防止到处乱跑。如果发生紧急状况，波斯人先要将马饰整理好，装上马勒和缰绳，披上铠甲以后，才能骑上战马。”[163]在这种状况下，伽勒里乌斯猛烈的攻击将混乱和灾难扩展到整个蛮族营地，在可怕的大屠杀中只遭到轻微的抵抗。受伤的国王(纳尔塞斯亲自指挥这支大军)趁着局势大乱，逃向米底的沙漠。他那豪华的中军御帐以及手下高官的帐幕，全部成为征服者丰硕的战利品。只要提一段插曲，就可知道军团的将士纯朴而善战，对于奢华的生活方式竟一无所知。有一个修饰很华丽的皮袋里装满珍珠，落在一个小兵的手里，他很小心地将袋子收起，却认为里面的东西根本不值钱而全部丢掉。
纳尔塞斯的损失极为惨重，随军前来的几个妻妾、姐妹和小孩都成为俘虏。虽然伽勒里乌斯的性格并不像亚历山大，但在胜利以后，倒是拿这位马其顿伟人对待大流士家属的友善行为当作榜样。纳尔塞斯的妻妾和儿女受到保护，免于被强暴和伤害，她们被送往安全的地点，受到非常尊重和仁慈的对待。这是个宽大为怀的敌人对于老幼妇孺和皇室人员都表达了善意。[164]