孝文帝在颁布诏令改革风俗的同时，也进一步巩固冯太后时代实施的三大制度。到了太和二十一年（公元497年）六月，他觉得内部重新整顿得差不多了，就下令调集河北的冀、定、瀛、相、济五州二十万兵力，从洛阳出发，御驾亲征，并以最得力的一个弟弟彭城王元勰都统主力，大举攻打南齐。魏孝文帝与齐明帝之间的第二次较量开场了。（魏、齐之间一共三场大规模的战争，第一次即萧道成篡宋后发生在寿阳的大战，第二次是太和十八年至十九年的淮汉之战，第三次便是此战。此战也是两位皇帝之间的最后一次较量。）
北魏的进攻重心是中路的雍州，经过前一番较量，齐明帝也明白扼守中路的重要性，他命直阁将军胡松与军主鲍举两路军马分别援助北襄城太守成公期和西汝南、北义阳二郡太守黄瑶起，守卫赭阳和舞阴（今河南泌阳西北）。
北魏一边，荆州刺史薛真度（薛安都的从弟）在大军集结之前就出兵攻打南齐的南阳，被南阳太守房伯玉击败。南阳不过是淮南江北的小小一郡，抵抗竟如此顽强，使魏孝文帝耿耿于怀。大军南下后，他留诸将主攻赭阳，自己则领兵南下，攻打南阳的郡治宛城（今河南南阳）。
房伯玉的策略是放弃外城，关闭内城严守不出。魏军虽然轻松攻克外城，却拿坚固的内城一筹莫展。孝文帝派中书舍人孙延景到城下劝降，说：“我军这次南征，与往时不同，不攻城略寨那是不会退军的，所以阁下的宛城早晚都得攻下。长则一年，短则一月，请阁下好好思量，封侯还是杀头，只在一念之间。细细追究，阁下已有三罪：先朝为齐武帝之臣，蒙受恩宠，却不能尽忠全节，这是第一罪；薛真度来攻城，你将他打败，这是第二罪；如今天子亲自驾临，你还不面缚投降，这是第三罪。有此三罪，还不快快献城？”
房伯玉心说，无理都给你说成有理了，还像话么，就叫军中的副手乐雅柔登上城楼答话：“既然你们要来攻城，那就用心打吧。我房伯玉地位卑微，有幸对抗大驾，死得其所！我虽蒙武帝厚恩，不敢忘怀，但嗣主无道，当今圣上即位，也是尊奉了武帝的遗敕；所以我也是尽节。薛真度入寇，扰乱边民，所以我让手下将士好好教训了他一顿。我这也是尽职尽责，算不得有罪。”
孝文帝见劝降不成，便率军在城边巡视，以寻找战机。不想房伯玉先设一着，在城外的桥下埋伏了几名敢死队员，身穿虎斑衣，头戴虎头帽。孝文帝的小队人马经过时，这些人忽然跳出来发动袭击，孝文帝连人带马吓个半死，幸好运气不错，没有受大伤。左右神射手立即来援，射死南齐伏兵，才救得皇帝一条性命。
孝文帝惊魂初定，抬头看去，宛城城头的齐兵士气高涨。他被迫改变计划，留下咸阳王元禧继续攻打宛城，自己则带上一部兵马继续南下，攻打新野。
新野也不是软柿子，太守刘思忌据城抵抗，魏军攻势毫无进展。孝文帝下令在城外筑起长长的围墙，以作长期打算，并向城中放话：“房伯玉已降，你何必死脑筋独守一城呢？”
刘思忌当即答复：“城中的兵力和粮食还多得很呢，还没工夫听你这小小胡虏的话！”
此时的兵力形势是，北魏的数十万步骑兵分散在南阳的赭阳、宛城、新野等几座城外连续猛攻，而各城之中的守兵不过数万，众寡悬殊。齐明帝先后派出裴叔业、萧衍、崔慧景三路军马，分兵几道，救援雍州。
即便如此，齐军仍居劣势。屋漏偏逢连夜雨，南齐的前军将军韩秀方等十五名将领向北魏投降，齐军从兵力和意志两方面都大大削弱了。魏军在沔水（今汉江）以北击败齐军，又俘虏了一批南齐的将军，并一直打到了沔水北岸。
窘境之下，南齐统帅们绞尽脑汁地想击中魏军命门。徐州刺史裴叔业曾与魏军多次交锋，他抓住魏军的特点，想出了一条围魏救赵的妙计：包抄到魏军身后，侵扰其边境，以引诱攻打雍、司两州的兵力退回。于是，他率领本部兵马，从钟离出发，乘虚而入，攻打北魏边境的虹城（今安徽五河西），果然一举拿下，虏获了城中的四千男女百姓。但当他西进攻打北魏的楚王戍（今安徽临泉西南）时，却遭到魏将傅永的伏击，大败而走，始终未能从实质上解决几城被围的问题。
次年（北魏太和二十一年、南齐建武五年、公元498年）正月，进攻一方的优势愈加明显。北魏统军李佐首先攻下新野，太守刘思忌被俘，宁死不降，被杀。沔北诸城守将听说新野沦陷，相继南逃，湖阳、赭阳、舞阴、南乡等处被北魏占领。
一个月后，宛城的北城被北魏攻下，房伯玉被迫出降。经过半年的激战，襄阳以北的南阳、新野等郡均落入魏军之手。
樊城、襄阳的告急文书先后飞到了齐明帝的书案之上，然而他身边已经没有多少强将可用，只好派遣太尉陈显达率军救援，这是短短几个月中南齐组织的第四支雍州援军。接着他又派出左卫将军萧惠休，增援寿阳。
齐明帝萧鸾深感身心交瘁，体力渐渐不支。前方战事如火如荼，他在后方却得了重病，情况越来越糟。与宋明帝一样，病榻上的他也担心起身后子嗣的统治问题。由于登位时间不长，齐明帝只有九个儿子，最大的儿子、太子萧宝卷也年仅十六岁，而齐高帝的子辈和武帝的子孙还有十个，大多成年。他把侄子始安王萧遥光召入宫中议事，常常谈到很晚，最后决定一个也不留，由萧遥光行事，将十位亲王全部诛杀。尤为讽刺的是，这位嗜血的皇帝还崇信佛教，害怕报应，每次杀人之前还要专门在内殿燃香祈祷，呜咽悲泣，虚伪至极。（谁知“报应”不爽，佛祖也懒得保佑如此恶魔，他的子孙很快就在萧梁灭尽，祈祷哭泣也没达到半点效果）
死了那么多人，齐明帝的身子更不见好，为图吉利，他下令改元永泰。大臣猜测皇帝时日无多，而齐军的主力都已开赴北方前线，后方相对空虚，有人就起兵造反了。
造反之人便是齐国的开国功臣、大司马会稽太守王敬则。王敬则帮助萧道成篡了刘宋的帝位，在高帝、武帝两朝很受信任；风水轮流转，到了明帝这一朝，他就倍受猜忌。齐明帝屡屡病危，对这个老臣也不放心，任命光禄大夫张瓌为平东将军、吴郡太守。这一招明摆着防王敬则的，王敬则心里也明白，他对手下亲信说：“平东、平东，东面有谁啊（会稽在吴郡以东），就是想把我搞定咯！哪能那么容易，我可不轻易认栽！”
然而王敬则的手段并不高明，他在事先并没有准备充分、打好招呼的情况下，就打起了拥立萧嶷次子、南康王萧子恪为帝的旗号。还没联系上萧子恪，他就已经逃到了建康宫中，向明帝禀明了王敬则谋反的情况。明帝忙命张瓌率领三千士兵南下抵抗。（萧子恪的主动投诚算是功德无量。齐明帝原本已经与萧遥光密谋，想将高帝的孙辈全部斩草除根，包括萧子恪在内的萧嶷子辈都难逃活命，连棺材都准备好了。萧子恪通风报信使明帝发了一回“善心”，不再滥杀无辜。萧嶷诸子得以虎口脱险，保全了性命）
张瓌并不是什么很能打的人（能打的早被派到前线和魏军周旋了），更没有什么指挥才能，他手下的士兵一听到王敬则军队战鼓响起，顷刻间就散得无影无踪，张瓌本人也放弃吴郡，潜入民间躲藏。一时间对现状不满的老百姓都扛起竹竿，背起锄头，前来追随王敬则。王敬则的军队浩浩荡荡，渡过浙江（即钱塘江），竟有十几万之多——当然，里头真正有战斗力的大概还不到一万。
王敬则虽是高帝时代的老将，但充其量也就是窝里横。当明帝派出台城军队，在曲阿（今江苏丹阳）修筑工事，与王敬则打持久战时，王敬则便吃了亏。朝廷军两面夹击，那些只为凑热闹而来的老百姓惊慌失措，乱军之中王敬则坠下坐骑，被后军将军崔恭祖一枪搠倒，死于非命。
王敬则反叛平息，齐明帝萧鸾也很快咽下了最后一口气。他把一个内忧外患的混乱齐国，甩给了他的太子萧宝卷。此时的北方战场上，齐、魏双方还在淮水边上的义阳（今河南信阳北）一带拉锯。
魏孝文帝闻听齐明帝驾崩，便下诏说“礼不伐丧”，全面退兵。而魏军真实的退兵理由，在我看来大致有三：第一，魏军大举南征已有一年多，取得了一定战果，再耗下去容易成为疲惫之师；第二，北面的高车部族不听调令，起兵叛乱，并打败了北魏前去平叛的军队，不可置之不理；第三，也是最为重要的一点，孝文帝本人长期在军中，也已积劳成疾，无力继续指挥。